近日，澳門大學認知與腦科學研究中心及健康科學學院袁振教授團隊，與中國科學院杭州醫學研究所（HIM）張鵬暉研究員團隊展開深度合作，在腦腫瘤精準治療領域取得重大進展。研究團隊成功開發出一種基於鐵蛋白的新型光免疫治療原位疫苗（FIT），為攻克膠質母細胞瘤（GBM）及腦轉移瘤（BM）等致命性惡性腦腫瘤提供了新方案。該研究成果已於Cell子刊《Cell Biomaterials》上線上發表，並因其在生物醫學與腦科學領域的創新應用而備受矚目。

膠質母細胞瘤和腦轉移瘤是目前醫學界面臨的最嚴峻挑戰之一。其高致死率的核心原因在於血腦屏障（BBB）的阻礙，使絕大多數治療藥物和免疫細胞難以深入腦組織。儘管傳統的手術、化療和放療能在一定程度上緩解病情，但往往難以誘導持久的抗腫瘤免疫反應，且復發率極高。因此，開發能夠繞過解剖屏障並啟動全身免疫反應的新型療法迫在眉睫。

圖 1. 樹突狀細胞（DC）引導的“木馬”光免疫療法治療腦腫瘤。首先，樹突狀細胞內化了基於鐵蛋白的“木馬”原位疫苗，該過程啟動了DC並促進其向淋巴結歸巢。隨後，這些啟動的 DC 遷移至腦腫瘤部位，有效地發揮“木馬”作用將疫苗遞送至腫瘤內部。在近紅外（NIR）鐳射消融下，腫瘤細胞發生焦亡，觸發腫瘤抗原釋放並引流至頸深淋巴結（dCLNs）。這一過程啟動了抗原遞呈細胞（APCs），最終放大全身免疫反應並導致顯著的腫瘤消退。

為破解這一難題，研究團隊設計構建了雙載藥鐵蛋白納米籠疫苗（FIT）。該疫苗巧妙利用人體自身的鐵蛋白（HFn）作為載體，其內部封裝了强效免疫激動劑T785，表面吸附了光敏劑吲哚菁綠（ICG）。該療法的獨特之處在於其“特洛伊木馬”式的遞送機製：通過頸部皮下給藥，FIT疫苗能精準進入引流深頸淋巴結（dCLNs），被樹突狀細胞（DCs）識別並攝取。這些激活的免疫細胞如同“特洛伊木馬”，携帶藥物順着腦膜淋巴管（MLVs）這一天然通道，直接跨越屏障遷移至顱內腫瘤內部。在近紅外光（NIR）照射下，疫苗觸發局部光熱與光動力效應，在直接消融腫瘤細胞的同時釋放腫瘤抗原，從而誘導强效且持久的全身抗腫瘤免疫級聯反應。在原位膠質母細胞瘤和腦轉移瘤小鼠糢型中，FIT疫苗表現出卓越的療效，使超過50%的實驗組小鼠實現長期生存，且未觀察到明顯的神經毒性。該策略不僅實現了藥物的精準顱內遞送，更成功重塑了腫瘤的免疫抑製微環境。

圖 2. 一種基於鐵蛋白的 pH 回應型光免疫治療原位疫苗激發抗腫瘤免疫。(A)FIT的構建：通過“解聚–重組”法將TLR7/8激動劑 T785 裝載到重鏈鐵蛋白（HFn）納米籠中，隨後在其表面吸附近紅外（NIR）光敏劑 ICG。(B)在原位腦腫瘤模型中，FIT 引流至頸部淋巴結（CLNs），啟動樹突狀細胞（DCs），啟動T細胞免疫並刺激細胞因數釋放。在從酸性的內吞–溶酶體腔室逃逸後，封裝的T785從鐵蛋白核心釋放，FIT重新組裝成表面吸附有ICG的24聚體鐵蛋白結構。隨後，FIT 由啟動的樹突狀細胞攜帶，通過腦膜淋巴管（MLVs，綠色路徑）轉運至大腦；在此處，近紅外照射誘導局部光熱和光動力效應，觸發腫瘤細胞焦亡和抗原釋放。這些抗原引流至深層頸部淋巴結（dCLNs），進一步放大抗原遞呈細胞（APC）的啟動和全身抗腫瘤免疫，包括針對中樞神經系統的免疫反應。

這一研究代表了利用天然免疫細胞遷移通道進行腦部疾病精準治療的重大突破，不僅為腦腫瘤的臨床轉化提供了新思路，也為其他中樞神經係統疾病的藥物遞送開闢了新途徑。

圖 3. FIT 作為樹突狀細胞介導的“木馬”納米平臺用於靶向腦腫瘤治療的表徵與評價。 (A)DC2.4細胞的即時共聚焦成像，展示了孵育後前 12 小時內FIT的細胞內運輸過程（比例尺 = 5 μm）。FIT在1-3小時主要定位於內吞–溶酶體，6小時後開始在細胞質中積聚，並在12小時完全逃逸。示意圖展示了預啟動DC（pre-DCs）內提議的pH回應型解聚–重組機制。(B)共聚焦圖像顯示，經過細胞內加工後，BODIPY 標記的鐵蛋白（HFnBD）與ICG在細胞質中存在共定位（比例尺 = 10 μm）。合併通道圖表明，在細胞轉運後，仍有部分ICG保持吸附狀態。(C)對BODIPY標記鐵蛋白（HFnBD）與Cy5標記鐵蛋白（HFnCy5）共孵育前後的FLIM-FRET分析顯示，FIT被內化後，供體螢光壽命顯著縮短。這證實了鐵蛋白在酸性內吞–溶酶體中發生解聚，並在中性細胞質中重新組裝（比例尺 = 10 μm）。(D)皮下注射負載 FIT的骨髓來源樹突狀細胞（BMDCs）後，對注射部位和大腦中FIT 螢光的定量分析。儘管在注射局部檢測到強螢光，但在整個觀察期內，大腦相關的螢光水準顯著較低。這一對比表明，只有一小部分負載FIT的樹突狀細胞能夠從外周注射部位遷移到大腦。(E)皮下共同給藥Cy5標記的BMDCs和FIT後的體內生物分佈。在5分鐘和6小時時，負載FIT的BMDCs 在頸部區域顯示出強積聚，並在24小時時繼續向大腦遷移。

澳門大學袁振教授為該論文的通訊作者。博士生張勝男、安克莉、藍思逸為共同第一作者。該專案得到了澳門特別行政區科學技術發展基金（FDCT 0014/2024/RIB1）、澳門大學（檔案編號：MYRG2022-00054-FHS，MYRG-GRG2023-00038-FHS-UMDF，MYRG-GRG2024-00259-FHS）及國家自然科學基金等多項科研基金的資助。

全文可瀏覽：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/abstract/S3050-5623(26)00029-2